Сантамарија је у Реал Мадрид стигао 1957. године из уругвајског Насионалa и за „краљевски клуб“ наступао до 1966. године.
У дресу Реала освојио је четири Купа европских шампиона, један Интерконтинентални куп, шест титула првака Шпаније и један национални куп, уз укупно 337 одиграних утакмица кроз девет година сатажа у тиму.
Председник Реала Флорентино Перез истакао је да ће Сантамарија остати упамћен као један од симбола клуба и део тима који је исписао историју светског фудбала, заједно са Алфредом ди Стефаном, Ференцом Пушкашом, Франсиском Ђентом и Рејмоном Копом.
Сантамарија је каријеру започео у Насионалу, са којим је освојио четири титуле шампиона Уругваја, а наступао је и за репрезентације Уругваја и Шпаније.
За Уругвај је одиграо 25 утакмица и учествовао на Светском првенству 1954. године у Швајцарској, док је за Шпанију наступио 16 пута, укључујући и Мундијал 1962. у Чилеу.
По завршетку играчке каријере, посветио се тренерском послу, који је започео у омладинској школи Реал Мадрида.
Водио је олимпијску репрезентацију Шпаније на Играма 1968. у Мексику и 1980. у Москви, а био је и селектор националног тима на Светском првенству 1982. године у Шпанији.
Најдужи тренерски стаж имао је у Еспањолу, који је предводио седам сезона и остао тренер са највише утакмица у историји клуба.
